恩杂鲁胺——第二代雄性激素受体拮抗剂发觉史

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恩杂鲁胺——第二代雄性激素受体拮抗剂发觉史 。
药道全世界,经济发展找药。恩杂鲁胺——第二代雄性激素受体拮抗剂发觉史摘 要:恩杂鲁胺印度的。恩杂鲁胺,英文名字Enzalutamide (MDV3100,图1),商品名Xtandi,是由英国Medivation企业产品研发,Medivation和日本安斯泰来企业合作开发的第二代非甾体雄性激素蛋白激酶(AR)抗剂。2012年FDA准许恩杂鲁胺用以医治已迁移或反复发的晚中后期男士阉割承受前列腺肿瘤。该药投入市场后即变成重磅消息定时炸弹级商品,2015年及2016销售总额均提升20亿美金。2016年,制药业大佬辉瑞下手以140亿美金从安斯泰来企业收购Medivation企业,得到了这一迅速增长的前列腺肿瘤药品Xtandi。图1恩杂鲁胺化学结构式做为投入市场的第一个第二代非甾体AR抗剂类药,具备比较明显的特点。事后好几个临床医学在研药品也为此为参照衍化而成,文中将对其研发全过程实现简易整理。环境AR包括919种碳水化合物,坐落于人们X性染色体(q11-12)的DNA序列编号。AR由四个结构域构成:氮端融合域(N-terminal domain,NTD)、DNA融合域(DNA binding domain,DBD)、C尾端融合域(C-terminal ligandbinding domain,LBD)和门铰链区(Hingeregion,H)。恩杂鲁胺竞争融合AR的配位融合域,并抑止AR向细胞质属七和弦,与此同时也可以抑止AR协作蛋白质及AR与DNA 的融合(图2)。图2 恩杂鲁胺作用机制(来源于:Drugs Future.2011,36,371-376)恩杂鲁胺发觉过程第一代非甾体AR抗剂类药(如Flutamide、Nilutamide和Bicalutamide)对AR融合全过程中,除具备抗剂特点外,长期性应用后还具备一部分兴奋特点,进而致使病人在接纳该类用药治疗完毕后,男性前列腺非特异抗原体(PSA)血清蛋白浓度值降低,AR拮抗作用活力消退,这也是该类药品在应用药后很容易造成承受病理性的本质基本原理之一。UCLA化学系的Jung 专家教授和Memorial Sloan Kettering Cancer Center的恶性肿瘤病理学家Sawyers专家教授对于所述缺点,希望找寻基酶AR抗剂,与此同时防止兴奋功效的造成,最后经构效关系提升得到阉割前列腺肿瘤(Castration-resistant prostate cancer,CRPC)药品恩杂鲁胺。根据那时候都还没AR抗剂分子结构,学者决策以传统的非甾体AR抑制剂RU59063(4)为主导构造实现提升。最先考虑到在RU59063的N1位开展调节,以RU59063叠氮同系物或苯基叠氮物检测生长激素比较敏感体细胞LNCaP活力,结果显示RU59063苯基叠碳氢化合物(25)活力最好是(图3)。随后对N1位苯环4位替代开展讨论,所设计方案化学物质在身体之外酶和体细胞中都具备不错活力(图4)。固定不动N1位苯环4位替代,对正中间乙内酰硫脲母环上替代官能团开展科学研究,经酶或体细胞查验发觉:乙内酰硫脲母环上为二甲基或环丁基、环戊基替代时活力最好是(图5)。图3 AR抗剂优化结构(来源于:J. Med. Chem. 2010, 53, 2779-2796)图4 AR抗剂优化结构(来源于:J. Med. Chem. 2010, 53, 2779-2796)图5 AR抗剂优化结构(来源于:J. Med. Chem. 2010, 53, 2779-2796)乙内酰硫脲母环中S、O被O、N或S替代后活力并没有提高,故仍选择乙内酰硫脲为最佳构造(图6)。图6 AR抗剂优化结构(来源于:J. Med. Chem. 2010, 53, 2779-2796)依据身体之外酶和体细胞检测結果,选择最佳的化学物质27和38开展身体药力科学研究,2个身体防癌活力均好于Bicalutamide,与此同时化学物质38身体药力具备不错的量效关联。殊不知,38药代数据显示具备较小的药物半衰期(图7)。推断有可能与N1位苯甲基在身体甲基化便于新陈代谢相关,与此同时化学物质38也表明较高的脂水扩散系数(clogP,4.20)。在这里研究基础上,产品研发者考虑到更改N1位苯环官能团,提升化学物质正负极,期待得到新陈代谢可靠性高的备选物。在其中化学物质80身体之外体细胞特异性和脂水扩散系数(clogP,3.44)均有很大提升,但该化学物质一样不具有良好的身体药代主要参数(图8)。图7 AR抗剂优化结构(来源于:J. Med. Chem. 2010, 53, 2779-2796)图8 AR抗剂优化结构(来源于:J. Med. Chem. 2010, 53, 2779-2796)进一步推断,以上化学物质药代主要参数不满意的具体基本原理可能是因为N1位苯环为富电子器件芳环,非常容易被新陈代谢空气氧化而致。拥有以上猜测后,在N1位苯环上引进了一部分吸电子基团,经身体外活力检测,发觉化学物质91(又被称为RD162)和92(又被称为RD162\')在身体之外酶、体细胞活力及身体防癌活力层面均好于此前设计方案化学物质,且这两个备选化学物质具备比较优良的身体药代特点。充分考虑备选化学物质92在生物身体药力层面比91更具备量效关联,且92的生成制取应用了更加便宜易患的原材料,因而92更非常值得深层次开发设计。92受权给Medivation企业开展事后开发设计,被取名为MDV3100,即投入市场药品恩杂鲁胺(图9)。图9 AR抗剂优化结构(来源于:J. Med. Chem. 2010, 53, 2779-2796)化学物质91(RD162)经进一步优化结构,N3位苯环官能团更换为吡啶基后,开发设计成另一款第二代非甾体AR抗剂,现阶段由强生公司开发设计,处在III期临床医学环节。总结文中详细介绍恩杂鲁胺开发设计流程中,以活力较高的RU59063为先导化合物,早期优化结构全过程中调查了身体外活力及药代优点,在药代主要参数不满意后,根据剖析较为,明确了药代缺点基本原理,为最后得到投入市场药品分子结构确立了基本。新药研究全过程中,对发生情况的仔细剖析汇总,明确提出解决困难方式 ,通常能使新项目“死而复生”。参考文献:(1) http://www.astellas.com/en/investors/sale-of-major-products;(2) YS Ha, IY Kim.Enzalutamide: looking back at its preclinical 恩杂鲁胺——第二代雄性激素受体拮抗剂发觉史discovery.Expert Opin. Drug Discov.2014, 9, 837-845.(3) L Gao, J Alumkal. Androgen receptor antagonis恩杂鲁胺——第二代雄性激素受体拮抗剂发觉史t prostate cancer therapy.Drugs Future.2011, 36, 371-376.(4) C Tran, S Ouk, NJ Clegg, et al.Development of a Second-Generation Antiandrogen for Treatment of Advanced Prostate Cancer.Science. 2009, 324, 787-790.(5) ME Jung, S Ouk, D Yoo, et al. Structure-Activity Relationship for Thiohydantoin Androgen Receptor Antagonists for Castration-Resistant Prostate Cancer (CRPC). J. Med. Chem.2010, 53, 2779-2796。【药道网】恩杂鲁胺网上代购。印度的全世界海淘药店:恩杂鲁胺使用说明。

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