末期前列腺肿瘤很有可能没那样恐怖!叶定伟专家教授汇总末期前列腺肿瘤医治

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末期前列腺肿瘤很有可能没那样恐怖!叶定伟专家教授汇总末期前列腺肿瘤医治 。
药道全世界,经济发展找药。末期前列腺肿瘤很有可能没那样恐怖!叶定伟专家教授汇总末期前列腺肿瘤医治摘 要:恩杂鲁胺印度的多少钱一盒。【微信号码:yaodaoyaofang】介绍叶定伟泌尿男科恶性肿瘤MDT专家教授。复旦前列腺肿瘤研究室优点、中国抗癌协会泌尿男科恶性肿瘤专业协会主委、我国医学恶性肿瘤学好前列腺肿瘤权威专家协会主委、我国医学恶性肿瘤学好尿路上皮癌权威专家协会副主委、我国医学恶性肿瘤学好肾肿瘤权威专家协会副主委和免疫疗法权威专家协会副主委、我国医学恶性肿瘤学好理事、中国抗癌协会大家族遗传恶性肿瘤学组副主委、NCCN肾肿瘤医治具体指导中文版编写组副处长、NCCN前列腺肿瘤和前列腺癌亚洲地区医治的共识权威专家联合会委员会、上海医师协会泌尿科医生协会副理事长、国科金审核权威专家、亚太地区前列腺肿瘤学好(APPS)实行委员会、亚太地区冷藏病理学会副理事长。
组织国家级别、省级科学研究股票基金50多项。论文发表476篇(SCI 239篇)。【 手机微信:yaodaoyaofang】/主译著作9本,专利发明10项。带头国际性/我国多核心临床试验和科学研究30多项。以第一进行人获上海科技创新一等奖、国家教育部科研成果一等奖、上海医科学研究科技进步奖一等奖、中华民族医科学奖二等奖,2012年获國家科技创新一等奖(第三进行人)。获国家卫生部有杰出贡献青年权威专家、吴阶平泌尿科医科学奖、上海高层次人才、上海医科学研究高层次人才、上海出色带头人、全国各地环境卫生计生委系统软件优秀工【微信号码:yaodaoyaofang】头衔,享有国务院办公厅政府部门尤其补贴。
晚中后期前列腺肿瘤产生迁移蔓延或是阉割抵御是现阶段前列腺肿瘤医治中比较繁杂的难题。全身上下诊治的方式包含激素治疗、有机化学治疗法、免疫疗法及放射性同位素等。针对一些尤其病患者亚群,新式遗传基因靶向治疗药物物PARP缓聚剂和PD-1/PD-L1缓聚剂的早期临床试验結果也是十分令人振奋的。文中就2022年度晚中后期前列腺肿瘤行业医治的研究成果作一总结回望。近些年前列腺肿瘤在中国男士中的患病几率呈持续升高形势,病发几率提高和社会老龄化、日常生活方式 西化相关。晚中后期前列腺肿瘤产生迁移蔓延或是阉割抵御是现阶段前列腺肿瘤医治中比较繁杂的难题。最近基本和临床实验早已确认了一部分前列腺肿瘤进度的重要推动因素,很多药物已经不断地被产品研发或是早已准许投入市场(表1),晚中后期前列腺肿瘤病患者的存活愈后早已取得明显改进。文中回顾与展望了2022年度晚中后期前列腺肿瘤医治行业的一些关键研究成果。

1 雄性激素蛋白激酶靶向药物治疗

大部分前列腺肿瘤会由于時间的变化难以避免地发展趋势为阉割抑制作用前列腺肿瘤(CRPC),在迁移扩散性前列腺肿瘤中许多病患者在接纳雄性激素夺走医治(androgen deprivation therapy, ADT)的第一年中也有很有可能产生。现阶段AR信号转导通道依然是进度期前列腺肿瘤的科研网络热点。1.1 抑止雄性激素的微生物生成阿比特龙(Abiraterone)是CYP17A1的缓聚剂,与此同时靶向治疗17a-羟化酶和17,20-裂化酶促反应,进而抑止残余的雄性激素生成。2011年起阿比特龙陆续被欧洲地区药品管理处和食品类药品管理处准许用以多西他赛有机化学治疗法后的迁移扩散性阉割抑制作用前列腺肿瘤(metastatic castration-resistant prostate cancer,mCRPC)病患者的诊治及其未进行过有机化学治疗法的mCRPC病患者的医治。现阶段阿比特龙的分析主要在晚中后期前列腺肿瘤的协同应用药中。LATITUDE科学研究终期数据显示阿比特龙协同强的松+ADT较为ADT医治在迁移扩散性阉割敏感度前列腺肿瘤(metastatic castration-sensitive prostate cancer,mCSPC)群体能明显存活获利。亚组数据显示,阿比特龙协同强的松+ADT医治针对高恶性肿瘤负载mCSPC病患者总存活获利明显,但针对低恶性肿瘤负载mCSPC病患者较为ADT医治沒有明显获利[1]。1.2 雄性激素蛋白激酶阻隔恩杂鲁胺(Enzalutamide)是第二代非甾体类AR缓聚剂,已得到准许准用以接纳/未接纳多西他赛有机化学治疗法的CRPC病患者的医治。在列入mCRPC病患者的III期AFFIRM实验、PREVIL实验中,不论是在多西他赛有机化学治疗法前后左右应用恩杂鲁胺,都能使mCRPC病患者存活获利。在列入无迁移蔓延CRPC病患者的PROSPER实验中,2022年Lancet oncology的升级科学研究数据显示恩杂鲁胺不但可以提升病患者存活時间,与此同时还可以提升病患者的生活品质数据可视化评定量表時间,(恩杂鲁胺组vs安慰剂效应组,22.11个月vs 14.7五个月,HR=0.75,95%CI:0.63~0.90,P=0.0013)[2]。阿帕鲁胺(Apalutamide)是新一代的内服AR缓聚剂,它能立即与AR的配位融合域融合,并阻拦AR染色体易位、DNA融合及AR受体的基因表达过程。并以迁移扩散性CRPC为研究对象的SPARTAN实验列入了1207例高迁移蔓延风险的CRPC病患者,病患者按2:1随机分组,在接纳雄性激素夺走医治的根基上各自接纳阿帕鲁胺(240mg/天)或是安慰剂效应的医治,科学研究数据显示阿帕鲁胺组无迁移蔓延负相关存活時间为40.五个月,安慰剂效应组为16.两个月(HR=0.28,95%CI:0.32~0.63,P<0.001), 阿帕鲁胺组的无症状进度時间也明显善于安慰剂效应组(HR=0.45,95%CI:0.32~0.63,P<0.001)[3]。阿帕鲁胺用以医治mCSPC的III期临床试验TITAN也于2022年公布了令人兴奋的結果,第一次中后期剖析提醒阿帕鲁胺组无影像诊断进度存活占比明显高过安慰剂效应组[4],2022年9月阿帕鲁胺获FDA准许用以迁移扩散性阉割敏感度前列腺肿瘤的医治。达洛鲁胺(Darolutamide)是一种雄性激素受体拮抗剂,对血脑屏障的渗透系数较低,对A型γγ氨基丁酸的吸引力也较低,早期临床试验的結果提醒达洛鲁胺与阿帕鲁胺和恩杂鲁胺对比,潜在性的毒素功效更小。2022年7月达洛鲁胺获FDA准许用来医治非迁移扩散性CRPC病患者,这主要是根据ARAMIS的III期临床试验結果。ARAMIS总共列入1509名非迁移扩散性mCRPC病患者,在达初次观查终点站的剖析中达洛鲁胺组无迁移蔓延进度時间为40.4个月,安慰剂效应组为18.4个月(HR=0.41, 95%CI:0.34~0.50,P<0.001),进一步剖析表明达洛鲁胺组病患者总存活末期前列腺肿瘤很有可能没那样恐怖!叶定伟专家教授汇总末期前列腺肿瘤医治時间、痛楚进度時间、细胞毒性化学治疗方式 時间及有症状人体骨骼(过虑词)的时间段均提升。2组在医治时间范围产生頻率超过5%或3级之上欠佳(过虑词)的发病率类似,2组中除疲惫之外的(过虑词)发病率均<10%,提醒达洛鲁胺有不错的安全性特点[5]。HC-1119为恩杂鲁胺氘代物,与恩杂鲁胺作用机理类似,可以竞争抑止雄性激素与AR融合,阻隔AR转录因子的传送,抑止前列腺肿瘤细胞的增殖,诱发细胞坏死。在列入24例mCRPC试验者的I期临床试验中,HC-1119的梯度方向使用量从40mg/d抬升到200mg/d,入组病患者均展示出优良的耐受力[6]。现阶段HC-1119医治mCRPC的III期临床试验已经招收中(NCT03851640)。除此之外,HC-1119与恩杂鲁胺医治mCRPC的头死对头III期科学研究(NCT03850795)也早已在临床试验网址(https://clinicaltrials.gov/)申请注册备案。1.3 双极雄性激素前列腺治疗肿瘤细胞可以借助更改AR增加、基因突变和汉语翻译后装饰等方式来管控AR活力,进而融入漫性雄性激素的夺走自然环境。可是与此同时低睾酮素自然环境和AR过多表述会造成 CRPC体细胞在超生理学水准的雄性激素自然环境下延性提升,进一步抑止DNA复制、诱发双链DNA破裂,进而控制癌细胞生长发育、推动细胞凋亡。睾酮素注射剂协同ADT的双极雄性激素医治(bipolar androgen therapy,BAT)可以得到高/适度性男性激素中间的迅速循环系统。对于恩杂鲁胺进度后的mCRPC病患者应用BAT科学研究的II期科学研究(NCT02090114)近期实现了其首要终点站,病患者(n = 30)每4周接纳环戊丙酸睾酮(400mg皮下注射)协同ADT医治,入组试验者30%(n=9)的PSA降低、36%(n=5)的可精确测量病症存有影像诊断反映。在BAT进度后病患者再度接纳恩杂鲁胺医治[7]。III期TRANSFORMER实验将阿比特龙抵御的mCRPC病患者任意分派到恩杂鲁胺组和BAT组,并觉得BAT医治可以改进mCRPC病患者影像诊断无进度存活時间(NCT02286921)。最近的科学研究表明具备DNA损伤后修补(DNA damage repair,DDR)遗传基因和/或细胞周期管控有关基因变异的前列腺肿瘤中BAT治治疗效果果更加优异[8]。

2 化学治疗方式

多西他赛(Docetaxel)是mCRPC病患者中第一个提升总生活的有机化学治疗法药品,自2004年至今,它与泼尼松片协同应用一直是mCRPC病患者的规范治疗方法。针对mCSPC病患者,尤其是恶性肿瘤负载高的病患者,接纳多西他赛有机化学治疗法和ADT协同,OS可以显著获利[9]。多核心II期任意科学研究多西他赛协同恩杂鲁胺较为多西他赛单药一线医治mCPRC病患者的CHEIRON科学研究也于2022年ASCO发布分析結果,多西他赛协同恩杂鲁胺6个月病患者未进度率明显提升 ,科学研究做到其首要终点站,并表明多西他赛协同恩杂鲁胺行得通且安全性可承受,但并沒有提升 OS[10]。卡巴他赛(Cabazitaxel)是第二代半生成微管蛋白融合紫衫烷,在列入应用多西他赛后发展的mCRPC病患者的PICPIC III期临床试验中,卡巴他赛相对性于米索萘醌明显提升了OS(卡巴他赛组15.1个月,95%CI:14.1~16.3;米托蒽醌组12.7个月,95%CI:11.6~13.7;HR=0.70,95%CI:0.59~0.83,P<0.0001)。卡巴他赛在使用多西他赛和阿比特龙或恩杂鲁胺医治后的mCRPC进度病患者中也留下了其防癌活力。在一线医治中,针对没经有机化学治疗法的mCRPC病患者,卡巴他赛对比多西他赛并无存活优点(FIRSTANA实验)。

3 免疫疗法方式

前列腺肿瘤积极免疫逃逸可保障其免遭人体免疫系统的定期检查毁坏。肇事逃逸体制包含自身免疫病体细胞(调节作用T体细胞和髓样抑止体细胞)、可溶因素(白介素-6、白介素-10,毛细血管内皮细胞细胞生长因子和转换细胞生长因子等)和数据信号传递方式(免疫检查点),免疫疗法是根据提高或再次激话防癌免疫能力来做到破坏力癌细胞的目地。3.1 治疗性疫苗Sipuleucel-T是第一个得到准许准的免疫疗法预苗,在无症状或症状轻度的mCRPC男士中展现出存活获利。Sipuleucel-T由被资产重组融合蛋白身体之外激话的自身血细胞单核细胞构成,该融合蛋白包括与酸碱性粒-小胶质细胞集落影响因素结合的男性前列腺酸性磷酸酶。IMPACT III期测试表明Sipuleucel-T组病患者负相关存活時间相比于对照实验提高了4.1个月。根据这种結果,Sipuleucel-T被EMA(2013)和FDA(2010)准许用以CRPC的医治。3.2 免疫检查点缓聚剂免疫检查点是人体免疫系统中的刺激或抑制型分子结构,免疫检查点可以阻拦寄主人体免疫系统对肿瘤细胞采取行动。抑制型控制点分子结构的阻碍可以激话人体免疫系统杀毒肿瘤干细胞,这已变成癌症免疫疗法方式 的新起点新征程。伊匹木单抗(Ipilimumab)是一种对于CTLA-4的单抗,CTLA-4是一种可以下降人体免疫系统作用的蛋白质蛋白激酶。在列入未进行过有机化学治疗法、无脏器迁移蔓延的mCRPC病患者的III期临床试验并没有提醒伊匹木单抗相对性于安慰剂效应具备存活优点。现阶段伊匹木单抗的分析主要是聚集在协同使药物治疗晚中后期前列腺肿瘤。Nivolumab是对于流程化过世蛋白激酶(programmed death receptor,PD-1)的人们单抗,可阻拦PD-L1与活性T体细胞上的PD-1融合,进而使人体免疫系统进攻肿瘤细胞。2021年发布的Nivolumab协同依匹莫替尼医治多西他赛未有机化学治疗法前/有机化学治疗法后发展的mCRPC的II期临床试验随诊6个月后的解析結果提醒,未应用有机化学治疗法、立即应用该搭配的病患者与应用有机化学治疗法后再采用该搭配的病患者客观缓解率(objective response rate,ORR)各自为26%和10%。PD-L1≥1%、DDR、同源重组缺点或负相关恶性肿瘤基因突变负载病患者的ORR较高[11]。在FDA准许PD-1缓聚剂Pembrolizumab用以存有MMR缺少的一切病理学恶性肿瘤后, Pembrolizumab被用来医治DNA错配修复(mismatch repair,MMR)和/或微卫星多变性(microsatellite instability,MSI)的mCRPC病患者[12]。在一项列入23名mCRPC病患者的Ib期实验中,单药应用Pembrolizumab的整体减轻率是13%(n=3),9名病患者(39%)病况平稳。这种基本数据信息促使了KEYNOTE-199科学研究(NCT02787005)的进行,该分析列入的病患者为具备可精确测量皮下组织疾病的mCRPC病患者和仅人体骨骼迁移蔓延的病患者,2022年发布的中后期观查数据显示Pembrolizumab表明出防癌活力和一定的病症率控制,安全性特点可接纳,有期待观查到病患者OS获利[13]。除PD-1缓聚剂外,PD-L1缓聚剂也是现在的科研网络热点。科学研究mCRPC病患者的靶向治疗PD-L1的人源化抗原Atezolizumab协同恩杂鲁胺较为单药恩杂鲁胺的III期实验也已经在进行中(IMbassador250,NCT03016312)。3.3 PARP缓聚剂在存有DNA修复缺少的肿瘤干细胞中,抑止多聚腺苷二磷酸核糖核苷酸聚合酶(poly adenosine diphosphate–ribose polymerase,PARP)可以破坏力肿瘤干细胞。对传统式医治不比较敏感的mCRPC病患者应用PARP缓聚剂奥拉帕利(Olaparib)医治拥有较高的化学反应率,尤其是在具备DNA修复缺少的病患者亚群中。在此项探究中,存有DNA修复遗传基因纯合子缺少、有危害基因突变或二者均有的病患者中88%对奥拉帕利有反映,DNA修复遗传基因包含BRCA1/2、ATM、Fanconi缺铁性贫血遗传基因和CHEK2。进一步较为存有BRCA1/2与ATM基因突变的mCRPC病患者对奥拉帕利的反映,对比具备ATM基因突变的病患者,含有BRCA1/2基因突变的mCRPC病患者接纳奥拉帕利医治后PSA反映更强,PFS更长,ATM突变mCRPC病患者则须要进一步试着别的取代治疗方法[14]。奥拉帕利协同阿比特龙较为单药阿比特龙在mCRPC病患者中治疗效果的PROPEL III期临床试验(NCT01972217)现阶段早已运行,入组病患者依照1:1的百分比任意入组奥拉帕利协同阿比特龙或是单药阿比特龙组,关键科学研究终点站为PFS,主次终点站为至事后医治的时间段或是过世[15]。评定Pembrolizumab协同奥拉帕利在未接纳多西他赛医治的mCRPC病患者中安全性特点的实验仍在进行中(NCT02861573)。除此之外,别的几类PARP缓聚剂Rucaparib(TRITON3, NCT02975934)、Niraparib(NCT02854436)和talazoparib(NCT03148795)在DNA修复缺少的mCRPC病患者的安全性特征及治疗效果也已经分析中。

4 别的

mCRPC病患者中骨转移的情况蔓延产生占比超过90%,骨转移的情况蔓延的监管针对事先预防人体骨骼有关(过虑词)尤为重要。双膦酸盐可以被吸附到人体骨骼表层,并根据危害成骨细胞转化成、体细胞生存和细胞骨架动力学模型抑止成骨细胞活力,降低骨有关(过虑词)产生风险。核因素kB配位(receptor activator of nuclear factor kB ligand,RANKL)的蛋白激酶伴侣蛋白是成骨细胞表述的RANK融合细胞因子,是维系人体骨骼一致性的重要信号分子。Denosumab是对于RANKL的单抗,在事先预防骨有关(过虑词)及其延迟时间初次骨有关(过虑词)的时间段层面被确认好于唑来膦酸。镭223发送出的α颗粒可致使肿瘤干细胞DNA损伤。ALSYMPCA实验表明,与对照组对比,接纳镭223医治的mCRPC病患者的生活時间明显改善(负相关OS 14.0个月 vs 11.两个月,HR=0.70,95%CI:0.55~0.88,P=0.002 )。根据此結果镭223得到许可用以身患mCRPC但无脏器迁移蔓延的病患者。

5 汇总

过去的两年中,包含阿帕鲁胺以内的多种药物根据迅速审核用以晚中后期前列腺肿瘤的医治,可是有关最好是应用药次序和组成对策及其交叉式耐药性如何还需进一步探寻。除此之外,细心监管病症的过程并尽快明确进度或承受病理性十分关键,一线医治错误后,事后可选用的医治治疗药物包含新式激素治疗或是新的临床试验等需进一步依据具体指导并融合病患者的一般状况、此前的医治和临床医学反映、预测分析期待存活時间、生活品质等开展综合性评定。伴随着医治选用的提升,急需解决对医治挑选开展调优并能够更好地认识当今药品的排列对策。在合理的時间、恰当的病患者中明确合理的治疗方法是晚中后期前列腺肿瘤诊治的最大的挑戰。对于不一样药品开展头死对头的科学研究、评定不一样药品组成的安全性特点和治疗效果的创新性任意临床试验可以协助大家挑选最好是医治对策。肿瘤干细胞的基因型特点及分子生物学标示的深入分析有利于精准医疗方式 的制订,以具体指导医治管理决策,改进临床医学愈后。论文参考文献[1] Fizazi K, Tran N, Fein L, Matsubara N, Rodriguez-Antolin A, Alekseev BY, et al. Abiraterone acetate plus prednisone in patients with newly diagnosed high-risk metastatic castration-sensitive prostate cancer (LATITUDE): final overall survival analysis of a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2019;20(5):686-700.[2] Tombal B, Saad F, Penson D, Hussain M, Sternberg CN, Morlock R, et al. Patient-reported outcomes following enzalutamide or placebo in men with non-metastatic, castration-resistant prostate cancer (PROSPER): a multicentre, randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2019;20(4):556-69.[3] Smith MR, Saad F, Chowdhury S, Oudard S, Hadaschik BA, Graff JN, et al. Apalutamide Treatment and Metastasis-free Survival in Prostate Cancer. N Engl J Med. 2018;378(15):1408-18.[4] Chi KN, Agarwal N, Bjartell A, Chung BH, Pereira De Santana Gomes AJ, Given R, et al. Apalutamide for Metastatic, Castration-Sensitive Prostate Cancer. N Engl J Med. 2019;381(1):13-24.[5] Fizazi K, Shore N, Tammela TL, Ulys A, Vjaters E, Polyakov S, et al. Darolutamide in Nonmetastatic, Castration-Resistant Prostate Cancer. N Engl J Med. 2019;380(13):1235-46.[6] Bi F, Zheng L, Liu JY, Cheng K, Chao P, Zhou YW. Phase I study of HC-1119, an androgen receptor inhibitor: Results from the dose escalation and expansion cohorts. Journal of Clinical Oncology. 2018;36(15)[7] Teply BA, Wang H, Luber B, Sullivan R, Rifkind I, Bruns A, et al. Bipolar androgen therapy in men with metastatic castration-resistant prostate cancer after progression on enzalutamide: an open-label, phase 2, multicohort study. Lancet Oncol. 2018;19(1):76-86.[8] Schweizer MT, Antonarakis ES, Eisenberger MA, Nelson P, Luo J, Pritchard C, et al. Genomic determinants of sensitivity to bipolar androgen therapy (BAT) in castrate-resistant prostate cancer (CRPC). Journal of Clinical Oncology. 2019;37(no. 7_suppl ):200.[9] Kyriakopoulos CE, Chen YH, Carducci MA, Liu G, Jarrard DF, Hahn NM, et al. Chemohormonal Therapy in Metastatic Hormone-Sensitive Prostate Cancer: Long-Term Survival Analysis of the Randomized Phase III E3805 CHAARTED Trial. J Clin Oncol. 2018;36(11):1080-7.[10] Caffo O, Palesandro E, Nole F, Gasparro D, Mucciarini C, Aieta M, et al. A multicentric phase II randomized trial of docetaxel (D) plus enzalutamide (E) versus docetaxel (D) as first-line chemotherapy for patients (pts) with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC): CHEIRON study. Journal of Clinical Oncology 2019;37(no. 7_suppl):148.[11] Sharma P, Pachynski RK, Narayan V, Flechon A, Gravis G, Galsky MD, et al. Initial results from a phase II study of nivolumab (NIVO) plus ipilimumab (IPI) for the treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC; CheckMate 650). Journal of Clinical Oncology 2019;37(no. 7_suppl ):142.[12] Le DT, Durham JN, Smith KN, Wang H, Bartlett BR, Aulakh LK, et al. Mismatch repair deficiency predicts response of solid tumors to PD-1 blockade. Science. 2017;357(6349):409-13.[13] Antonarakis ES, Goh JC, Gross-Goupil M, Vaishampayan UN, Piulats JM, Wit RD, et al. Pembrolizumab for metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) previously treated with docetaxel: Updated analysis of KEYNOTE-199. Journal of Clinical Oncology 2019;37(no. 7_suppl ):216.[14] Marshall CH, Mcnatty A, Eisenberger MA, Bryce AH, Antonarakis ES. Response to PARP inhibitor therapy in metastatic castrate-resistant prostate cancer (mCRPC) patients with BRCA1/2 versus ATM mutatio末期前列腺肿瘤很有可能没那样恐怖!叶定伟专家教授汇总末期前列腺肿瘤医治ns. Journal of Clinical Oncology 2019;37(no. 7_suppl ):154.[15] Clarke NW, Armstrong AJ, Thiery-Vuillemin A, Oya M, Ye D, Mateo J, et al. PROPEL: A randomized, phase III trial evaluating the efficacy and safety of olaparib combined with abiraterone as first-line therapy in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC). Journal of Clinical Oncology. 2019;37(no. 7_suppl):TPS340.

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