啥是去势抵抗性前列腺癌的精确医治?

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大家都知道,前列腺癌依赖于雄激素-雄激素受体讯号通路,所以雄激素剥夺医治(俗称去势)是不同程度前列腺癌医治的重要武器。但前列腺癌细胞会通过复杂的机制适应这种环境,

本文标签:恩杂鲁胺价格何时能降

众所周知,前列腺癌依赖于雄激素-雄激素受体信号通路,所以雄激素剥夺治疗(俗称去势)是不同阶段前列腺癌治疗的重要武器。但前列腺癌细胞会通过复杂的机制适应这种环境,在去势条件下继续生长,即进入到去势抵抗性前列腺癌阶段,英文叫CRPC。转移扩散扩散性的mCRPC是前列腺癌难治的阶段,尽管目前有越来越多的新药进入临床,但患者治疗的成本会很高,且这个阶段很多患者对同样的药物存在不同的反应,副作用也不尽相同,常常会陷入治疗选择的彷徨之中,这就有了“精确治疗”的概念。因为多西他赛、阿比特龙(abiraterone)、恩杂鲁胺(enzalutamide)、卡巴他赛、sipuleucel-T、镭223及目前正在临床试验的多种药物均可给mCRPC患者带来生存受益(详见目前已获批及正在临床试验用药列表),但关于药物的选择、应用次序及耐药后如何治疗尚无定论。西安交通大学第一附属医院泌尿外科吴开杰

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遗憾的是目前国内仅有多西他赛和阿比特龙(abiraterone)。2004年多西他赛化疗就被证实对延长mCRPC患者生存期是有效的,而口服药醋酸阿比特龙(abiraterone)可通过抑制CYP17A1、17α-羟化酶和17,20-裂解酶的活性从而阻断肾上腺以及肿瘤微环境残余雄激素合成,在化疗前后均可显著延长患者生存期。而近期LATITUDE和STAMPEDE试验都表明,ADT联合应用阿比特龙(abiraterone)相较于单一ADT治疗,可以提高转移扩散扩散性激素敏感型前列腺癌患者总生存期。而除了这两种药物,其它药物目前均无法通过正规途径购得,而 途径获得的药物存在医治效果及安全的不确定性。

其它药物中新型内分泌治疗研究最为火热,恩杂鲁胺(enzalutamide)是一种二代雄激素受体拮抗剂,AFFIRM研究证实化疗后进展的mCRPC患者服用恩杂鲁胺(enzalutamide)平均总生存期为18.3个月,较对照组显著延长。同期TERRAIN和STRIVE试验,证明非转移扩散扩散性CRPC或无症状/轻微症状的mCRPC患者给予恩杂鲁胺(enzalutamide)均可以获得生存受益。此外,Apalutamide (ARN-509) 已被证实对非转移扩散扩散性CRPC有效。Orteronel (TAK-700)、Seviteronel (VT-4 )、Darolutamide (ODM-201)等均在临床试验中。化疗新药卡巴他赛在TROPIC试验中证实,多西他赛化疗中或化疗结束的mCRPC患者接受卡巴他赛治疗平均总生存期为15.1个月,优于米托蒽醌组。目前Sipuleucel-T是第一个且唯一被批准应用于无症状或轻微症状的mCRPC的免疫疫苗制剂。此外,免疫检查点抑制剂包括CTLA-4、PD-1及PD-L1抑制剂三大类,目前均在临床试验阶段。另外,基于基因检测、转移扩散扩散灶穿刺活检、CTC等技术的发展,我们可以辨别患者是否存在DNA基因修复缺陷、MMR缺陷和微卫星不稳定等,PARP抑制剂及铂类化疗应受到重视。Karzai等在II期临床研究中评估olaparib联合durvalu b在治疗mCPRC患者医治效果,初步发现患者耐受程度较高且多数患者2月后PSA下降超过50%。而存在同源重组缺陷或双等位基因BRCA2丢失的mCRPC患者中应用卡铂可以产生较高的肿瘤相关应答。此外,还有基于177Lu-P A-617的核素治疗。

总之,随着mCRPC肿瘤细胞特性及基因表达的深入研究,近年来诸如阿比特龙(abiraterone)、恩杂鲁胺(enzalutamide)、卡巴他赛等新型药物相继被批准应用于治疗mCRPC,另外PD-1、PD-L1抑制剂、PARP抑制剂等基因靶向治剂对于存在基因缺陷、变异的患者也显示出抗癌特性。特别是基于对耐药机制进一步的深入理解及基因检测、液体活检等手段的不断挖掘,相信mCRPC个体化精确治疗将很快能实现。

因此,对于初诊的mCRPC患者,建议根据个人偏好、预期寿命、生活质量、有无症状、先前治疗效果、合并症、肿瘤负荷及转移扩散扩散灶位置等因素,选择多西他赛或阿比特龙(abiraterone)治疗。而对于这两种药物均耐药的难治性mCRPC患者,建议与专科或专病医师沟通,在大型医疗机构选择正规的临床试验新药,或通过再次穿刺、基因检测、液体活检等手段,指南后续精确治疗。

图表引自Eur Urol.2019 Jan;75(1):88-99.

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